¿Cómo muta una bacteria patógena con el tiempo? Tuberculosis
Investigadores de la Unidad de Genómica de la Tuberculosis del IBV, liderada por Iñaki Comas y con Álvaro Chiner-Oms como primer autor, publican un estudio utilizando más de 5000 cepas del MTBC donde revelan dinámicas de evolución de todos los genes de este bacilo.
Escrito por Laura Flores
La tuberculosis es una enfermedad causada por bacterias pertenecientes al complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTBC). Según la OMS, en 2020 murieron 1,5 millones de personas debido a esta enfermedad y 9,9 millones se contagiaron. El tratamiento varía según la resistencia de la bacteria que infecta al paciente, pudiendo ser desde 6 meses a 2 años con un cóctel de distintos antibióticos.
Actualmente se conocen 9 linajes de MTBC, que proceden de una cepa ancestral original de hace alrededor de 4500 años. Estos linajes han ido evolucionando y divergiendo con el tiempo.
Mapa taxonómico de los linajes de Mycobacterium Tuberculosis. Adapatado de Gagneux, S. Ecology and evolution of Mycobacterium tuberculosis. Nat Rev Microbiol 16, 202–213 (2018). https://doi.org/10.1038/nrmicro.2018.8
El estudio.
Los resultados, publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) muestran cómo la selección natural ha ido actuando sobre cada uno de los genes y como esa actuación ha variado lo largo del tiempo. El estudio bioinformático usa una base de datos de alrededor de 5000 cepas de tuberculosis de pacientes de todo el mundo. Se ha comparado la aparición de mutaciones en todos los genes de la bacteria a partir del genoma ancestral inferido. En particular, analiza la aparición de mutaciones sinónimas versus no sinónimas.
Las mutaciones sinónimas son las que no producen cambios en la secuencia de la proteína a la que codifican. En cambio, las mutaciones no sinónimas son aquellas en las que sí hay cambios en la secuencia y función de esa proteína.
El genoma siempre muta, pero no se fija en una población la misma manera.
Cuando un gen es muy importante para un organismo, tiende a acumular principalmente mutaciones sinónimas. Esto ocurre porque cualquier cambio en su secuencia podría afectar la función de esa proteína (lo que se llama selección purificadora). Sin embargo, en otros casos las mutaciones sinónimas y no sinónimas pueden no estar tan claramente desbalanceadas, y hablaríamos de deriva genética. Por último, en genes expuestos a presiones selectivas nuevas (como la aplicación de tratamientos antibióticos) pueden acumularse más mutaciones no sinónimas. Esto hace que favorezcan su supervivencia frente al nuevo entorno (adaptación a ese antibiótico, selección positiva).
Una de las novedades del estudio es que identifica el punto temporal relativo en que aparecen las nuevas mutaciones, permitiendo identificar cuando la presión de selección varía.
Mediante el estudio de las tasas de mutaciones sinónimas y no sinónimas a lo largo del tiempo, se vió como casi la mitad de los genes del genoma han estado bajo selección positiva en algún momento del periodo temporal estudiado.
Bacterias sensibles (izquierda) y resistentes a antibióticos (derecha). Imagen: comisión Europea
Genes que acumulan cambios constantes en su producto proteico.
Algunos genes han tenido siempre más mutaciones no sinónimas (es decir, la estructura final de la proteína ha estado en constante cambio).
Otros genes han experimentado el cambio solo en años recientes.
Los genes que están relacionados con la resistencia a antibióticos de tratamiento médico han acumulado mutaciones no sinónimas a un ritmo mucho mayor en el último periodo de tiempo, correspondiendo con el momento del inicio del uso de antibióticos específicos.
El estudio también pudo identificar mutaciones en genes relacionados con las formas multirresistentes y extremadamente resistentes a antibióticos de tuberculosis. Esto podría ayudar a buscar soluciones a estas cepas en el futuro. De hecho, con la nueva aproximación se han podido identificar genes potencialmente responsables de resistencia a tratamientos antibióticos, que no habían sido catalogados como tales hasta el momento. En el estudio también se incluye evidencia experimental de que uno de los genes predichos por el método bioinformático está efectivamente relacionado con resistencia al antibiótico isoniazida.
Genes que fijaron muchos cambios al inicio y luego se estabilizaron.
MTBC tiene una manera no muy común de infectar y transmitirse: cuando llega al pulmón, es reconocida por el sistema inmune y fagocitada por los macrófagos. Tiene una alta capacidad para sobrevivir a esa fagocitosis, enquistándose y reproduciéndose. Esto genera una grave infección, especialmente en los pulmones. En un momento dado, esta infección puede generar síntomas en el hospedador como tos y expectoraciones. Estos síntomas favorecen que la bacteria se expanda e infecte nuevos hospedadores.
Así, la capacidad de transmisión de la bacteria está directamente relacionada con este proceso infeccioso que sucede en los pulmones. Esto, al contrario de otros patógenos, hace que a la bacteria de la tuberculosis le favorezca tener unos epítopos (parte reconocida por nuestro sistema inmunitario) conservados. Así, el sistema inmune del huésped es capaz de identificarlo y desencadenar este proceso.
Al inicio de la aparición del MTBC, estos genes acumularon una gran cantidad de mutaciones no silenciosas, pero una vez encontraron la conformación que les hacía reconocibles por nuestras células del sistema inmune, la balanza se invirtió y las mutaciones no silenciosas dejaron de acumularse tan rápidamente.
Esquema que representa la unión de anticuerpo (azul y amarillo) con el antígeno (naranja). En color más claro está representado el epítopo.
Un método muy informativo.
Esta metodología permite analizar el proceso evolutivo del MTBC con alto detalle. Hasta ahora, las aproximaciones utilizadas no tenían tanta resolución temporal. ‘’La principal ventaja de esta metodología es que nos permite discriminar variaciones en la acción de la selección natural a lo largo del tiempo, con una alta precisión. Por tanto nos permite ver cambios históricos en las presiones de selección que ha sufrido un patógeno e identificar los genes involucrados.’’ Explica Álvaro Chiner, primer autor del estudio.